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Scientific Reports volume 13、記事番号: 9595 (2023) この記事を引用

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3 オルトメトリック

メトリクスの詳細

終脳 GABA 作動性介在ニューロンの適切な発達と機能は、皮質回路における興奮と抑制 (E/I) のバランスを維持するために重要です。 グルタミン酸は、N-メチル-d-アスパラギン酸受容体（NMDAR）を介して皮質介在ニューロン（CIN）の発達に寄与します。 NMDAR の活性化には、グリシンまたは D-セリンのいずれかのコアゴニストの結合が必要です。 d-セリン（多くの成熟した前脳シナプスのコアゴニスト）は、神経酵素セリンラセマーゼ（SR）によってl-セリンからラセミ化されます。 我々は、構成的 SR ノックアウト (SR-/-) マウスを利用して、辺縁前皮質 (PrL) における CIN および抑制性シナプスの発達に対する d-セリンの利用可能性の影響を調査しました。 私たちは、ほとんどの未熟な Lhx6 + CIN が SR と必須の NMDAR サブユニット NR1 を発現していることを発見しました。 胎生 15 日目の SR-/- マウスでは、GABA が蓄積し、神経節隆起で有糸分裂増殖が増加し、E18 新皮質では Gad1 + (グルタミン酸デカルボキシラーゼ 67 kDa; GAD67) 細胞が減少しました。 Lhx6 + 細胞はパルブアルブミン (PV+) およびソマトスタチン (Sst+) CIN に発達します。 生後 16 日 (PND) SR-/- マウスの PrL では、GAD67+ および PV+ の有意な減少が見られましたが、SST + CIN 密度の減少は見られませんでした。これは、層 2/3 錐体ニューロンにおける抑制性シナプス後電位の低下と関連していました。 これらの結果は、D-セリンの利用可能性が出生前の CIN 発達と出生後の皮質回路の成熟に不可欠であることを示しています。

腹側内側神経節隆起（MGE）に由来する皮質介在ニューロン（CIN）は、発生中の皮質回路成熟のいくつかの側面を形成し、皮質の興奮性抑制（E/I）バランスを維持します1、2、3。 E/I バランスを維持することにより、CIN は効率的な情報処理と高次の認知機能を促進する上で重要です 1,2,3。 信号処理に関連する CIN の正体と数は、MGE に由来する前駆細胞の空間的および時間的制御に応じて異なります。 MGE から移動した CIN は成熟し、最終的に新皮質の興奮性錐体ニューロンとの接続を形成します。

MGE が CIN サブタイプを生成する仕組みの理解における進歩の多くは、LIM ホメオドメイン転写因子である Lhx-6 を含む特定の転写因子によって駆動される固有の遺伝的プログラムによるものです 4,5,6。 Lhx6 は、MGE 由来の CIN および海馬介在ニューロン (HIN) のマスター調節因子であり、MGE からのほとんどの CIN の接線方向への移動と、特定の皮質層におけるこれらの CIN の分化および位置決めに必要かつ十分です 5、7。 Lhx6 + 細胞は主にパルブアルブミン (PV) およびソマトスタチン (Sst) 介在ニューロン サブタイプに分化します 5、8。Lhx6 の出生前喪失により、新皮質および海馬の PV+ および Sst+ 介在ニューロンが大幅に減少します 5。 これにより、歯状回における自発的な抑制性シナプス後電流が減少し、抑制の減少につながります。 ただし、成人期の Lhx6 の条件付き欠失は PV + CIN の数に影響を与えず、それらの形態学的および生理学的特性にも影響を与えません 9。

Lhx6 などの転写因子に加えて、細胞内および細胞外シグナルも介在ニューロン数に影響を与えます10。 イオンチャネル性 N-メチル-d-アスパラギン酸受容体 (NMDAR) の活性化が CIN の発症に寄与するという証拠が蓄積されています。 シナプス形成の前に、遊走中の IN 上に位置する NMDAR は、Ca2+ 流入の重要な供給源を提供します 11、12。未熟で遊走中の MGE 由来前駆体上の NMDAR は、幼若期および青年期の時点で PV+ および Sst + CIN の成熟を制御します 13。 NMDAR は、開くためにコアゴニストである d-セリンまたはグリシンの結合を必要とするため、独特です。 d-セリンは、神経酵素セリンラセマーゼ（SR）14によってl-セリンからラセミ化され、多くの成熟前脳シナプスにおけるシナプスNMDAR活性およびNMDAR依存性可塑性に必要な主要なコアゴニストです15、16、17。 私たちの最近の研究は、シナプスd-セリンの新しい自己分泌モードを支持し、SRがグルタミン酸作動性および抑制性皮質ニューロンの興奮性シナプスのシナプス前領域ではなくシナプス後領域に局在していることを示しています18、19。