ヒトのニューロンとマウスにおけるMYT1Lハプロ不全は自閉症を引き起こす

分子精神医学 (2023)この記事を引用

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MYT1L は、生涯を通じてほぼすべてのニューロンで発現される自閉症スペクトラム障害 (ASD) 関連の転写因子です。 MYT1L 変異がどのようにして神経学的表現型を引き起こすのか、またそれらを標的とすることができるのかは依然として謎のままです。 ここでは、ヒトのニューロンとマウスにおけるMYT1L欠損の影響を調べます。 変異マウスは、ASD患者のものと似た、より薄い皮質、行動表現型、および遺伝子発現の変化を伴う神経発達の遅れを示します。 WNT や NOTCH などの MYT1L 標的遺伝子は、MYT1L が枯渇すると活性化され、その化学的阻害により in vitro で遅延した神経新生を救済することができます。 MYT1L欠損はまた、主要な心臓ナトリウムチャネルであるSCN5Aの上方制御およびニューロンの活動亢進を引き起こすが、これは有糸分裂後ニューロンにおけるSCN5AのshRNA媒介ノックダウンまたはMYT1L過剰発現によって回復する可能性がある。 ナトリウムチャネル遮断薬であるラモトリジンを緊急に投与すると、インビトロでの電気生理学的欠陥やインビボでの行動表現型も回復した。 したがって、MYT1L 変異は、発生および有糸分裂後の神経学的欠陥の両方を引き起こします。 しかし、急性介入により、成人期に生じる電気生理学的表現型および行動表現型を正常化することができます。

自閉症スペクトラム障害 (ASD) は、社会的パターンの変化を含む行動の変化を特徴とする一般的な神経発達障害 (NDD) です [1]。 ASD は、てんかん、知的障害、多動性などの併発疾患と関連していることがよくあります。 神経伝達に影響を与える遺伝子変異は ASD のリスクを高め、治療標的となる可能性をもたらします [2]。 しかし、ASD の遺伝的不均一性は非常に大きく、最近では複数の転写制御因子がこのグループの疾患に関連していると考えられています。 実際、マウスモデルでは、Chd8 や Smarcc2 のような BAF 複合体メンバーなどのクロマチンリモデラーの変異が行動表現型を誘発する可能性があることが示されており [3,4,5,6]、ASD の潜在的な因果関係を示唆しています。 しかし、それらの疾患への寄与や臨床的関連性は依然としてとらえどころのないことが多く[7]、そのため、診断時の遺伝子調節因子関連精神障害に対する標的治療法の開発は制限されている[8、9]。

ASDと最も強く関連する91個のクロマチンまたは遺伝子調節因子(カテゴリー1; [10])のうち、MYT1Lは生涯を通してほぼすべてのニューロンで特異的かつ継続的に発現します[10、11、12]。 MYT1L は保存されたジンクフィンガー転写因子であり、知的障害、統合失調症、てんかん、ASD と診断された患者で変異が報告されており [13,14,15,16,17,18]、MYT1L を介した遺伝子制御が重要である可能性があることが示唆されています。 ASDを含むNDDの予防に。 実際、ヘテロ接合性 MYT1L 欠失または機能喪失型変異を有する現在報告されている症例の 98% (51 例中 50 例) が ASD および/または知的障害と診断されています [19]。 行動的特徴に加えて、MYT1L 変異を持つ数人の患者は、発達遅延、肥満、発作、脳奇形も示します [19]。 MYT1L は、過剰発現時に線維芽細胞を機能性ニューロンに直接再プログラムできる 3 つの元の因子のうちの 1 つです [20]。 MYT1L は、WNT や NOTCH などのいくつかの発達経路を積極的に抑制することにより、in vitro でニューロンの同一性を高めることができる転写抑制因子です。 これは、SIN3/HDAC などのエピジェネティックサイレンサーの採用によって部分的に達成されます [21、22、23]。 予期せぬことに、再プログラミング実験により、MYT1L が筋肉遺伝子や線維芽細胞遺伝子などのいくつかの非ニューロン遺伝子プログラムに結合して抑制することも明らかになり、他の系統特異的遺伝子を沈黙させる汎ニューロンのセーフガードとしての役割が示唆されている[21、24、25]。 実際、最近の研究では、Myt1l エクソン 15 のフレームシフト変異またはエクソン 9 の欠失によって引き起こされる Myt1l ハプロ不全が、マウスの脳発達と行動表現型の変化を誘発することが記載されています [26、27]。 しかし、多くの重要な疑問は未解決のままです。 たとえば、患者の報告に基づいて示唆されているように、異なる MYT1L 変異が表現型の重複を引き起こすかどうかは不明です。 さらに、ヒトのニューロンにおけるMYT1L枯渇の影響を示す研究はありません。 最後に、神経学的表現型を引き起こす分子機構、およびそれらが介入に適しているかどうかは不明です。